Din pacate, urmatoarele filme in care a jucat nu au fost tocmai un succes, incepand cu filmul lui Brian De Palma, “The Bonfire of Vanities in 1990.
Au urmat si alte roluri in “Mrs. Haze”, in regia lui Adrian Lyne, adaptarea piesei Lolita, in “Celebrity” (1998), “Another Day in Paradise” (1998), “Crazy in Alabama” (1999), “Along for the Ride” (2000) si “Tart” (2001).
La 14 ani Griffith s-a mutat cu tanarul de 22 de ani Don Johnson. Patru ani mai tarziu cei doi s-au casatorit, dar au divortat in 1996. In acelasi an actrita s-a casatorit cu actorul spaniol Antonio Banderas, urmare a unei mult publicate povesti de dragoste. Relatia dintre cei doi a inceput pe platourile de filmare de la “Two Much”, in 1995. Ei s-au casatorit pe 14 mai 1996, avand si o fiica, Stella del Carmen Banderas Griffith.
In 1981, Griffith s-a casatorit cu Steven Bauer, colegul sau de platou din “She's in the Army Now”. Cei doi au avut si un fiu, Alexander, nascut pe 22 august 1985, dar au divortat in 1987.
De-a lungul timpului, Melanie a inceput sa aiba probleme cu drogurile si cu alcoolul, totul culminand cu un accident de masina pe Sunset Boulevard pe cand aceasta avea doar 23 de ani.