Fiul regretatului actor Richard Cusack si fratele tinerei actrite de comedie Joan Cusack, John Cusack s-a nascut pe 28 iunie 1966 in Evanston, Illinois. Si-a inceput cariera la varsta de opt ani, sub indrumarea mamei sale. A debutat in film in 1983 cu Class si a avut o scurta aparitie in Sixteen Candles (1984). Imediat au urmat roluri mai serioase, reusind astfel sa castige aprecierea criticilor,  precum cel din filmul lui John Sayles - Eight Men Out (1988) si in The Grifters (1990). Este foarte strict cand vine vorba despre viata sa personala, motivand ca "faima este cel mai rau lucru care i se poate intampla unui actor". Pe langa meseria de actor, John Cusack contribuie, incepand din mai 2005, la blogul ziarului on-line The Huffington Post, intervievand-o la un moment dat si pe jurnalista Naomi Klein. Aici s-a facut remarcat prin criticile aduse razboiului din Irak sau pentru cele manifestate impotriva administratiei Bush.